Nature 系列不定期：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

风湿热资讯技术不够为重要困难重重铜奖谈及为我们呈现了在过往的 2018 年当中所取得的不够为重要困难重重，在这些文中当中，该资讯技术的主要领域专家阐述了他们挑选的本铜奖 3-5 项不够为重要困难重重，概述了它们的临床阻碍，以及对当前和未来研究的阻碍。

该铜奖谈及在线刊发于风湿资讯技术正当性期刊 Nature Reviews Rheumatology（阻碍特异性 IF：15.661）上，小编将带您领略风湿热资讯技术一个中心困难重重的精彩内容。

1-风湿热的预防和临床

2018 年，风湿热心脏病的临床取得了重大困难重重，注意到了一种在此之后由外科医生相互竞争的增大胰岛素皮质醇的管理方法，并有证明表明别嘌呤醇不太可能比非布司他具有不够容易的心静脉安全性。

不够为重要困难重重：

以外科医生为相互竞争的护理可以强化风湿热患儿的治果，而且具有并成本效益 1

非布司他在风湿热和心静脉病因患儿当中应以小心谨慎可用 2

IL-1β胺康纳单炎可以预防风湿热心脏病而不改变胰岛素皮质醇水平 3

风湿热的管理劝告

号码

引荐意见

1

公共卫生人员需给予公共卫生关的资讯，做好患儿初等教育管理工作

公共卫生人员可用风湿热学会胰岛素皮质醇劝告开展达标临床，进而给予直接的风湿热管理

解决患儿对病因的看法，并向他们给予有关风湿热的连续性、不太可能、关联、后果和临床方案的资讯

2

分析报告风湿热的严重相对和中风

风湿热的严重相对可以通过风湿热石板的不存在或医学影像上的侵蚀来分析报告

对高血压、酱油尿病、慢性肿瘤病因、心静脉病因、肥胖等共病应以开展筛查和适当临床

3

设定胰岛素皮质醇酸度的目标

一般患儿 6u2009mg/dl

风湿热石板风湿热、侵蚀性风湿热患儿 5 mg/dl

4

开始再降皮质醇临床

根据不存在的中风同都为增大皮质醇临床和起始临床的静脉注射

可用别嘌呤醇作为一线临床

非布司他临床同时不存在心静脉病因的患儿所需小心谨慎

保障患儿对不太可能在开始增大皮质醇临床期间频繁愈演愈烈的风湿热心脏病有预防措施，有预防风湿热心脏病的政府组织

5

监测胰岛素皮质醇和高锰酸钾皮质醇临床以在短期内

每月监测胰岛素皮质醇，直到在短期内

频繁的随访患儿不太可能有助于坚决临床

保障再降皮质醇临床应以有

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

参考文献：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞因子细胞内是 RA 潜在的凋亡临床都能

长期以来细胞因子细胞内一直是生功用学的一个中心，但在过往的十年当中，我们慢慢地认识到细胞因子生功用能量学在闭环免疫系统细胞因子功用特别的重要性。2018 年的有助于研究从未特别强调细胞因子细胞内是类风湿足部炎的潜在临床内源性。

如何通过新陈细胞内来管控水肿的呢？示例我们来看类风湿足部炎 (RA) 当中细胞因子细胞内闭环基质和免疫系统细胞因子的水肿处理过程，如下图所示。己酱油转移酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 酪硫酸 RA 足部并成肝脏因子都为滑膜细胞因子的来袭性。通过天冬硫酸特异性 GPR91 吸收的天冬硫酸其会内皮细胞因子的静脉生并成，通过低氧其会特异性 1α(HIF1α) 闭环静脉内皮生长特异性 (VEGF) 生并成。多核巨噬细胞因子当中灭活酱油原多肽酶转移酶 3β(GSK3β) 造并成酱油酵解和降解细胞核增高，活性氧生并成增高，细胞核膜电位增高，细胞核关的膜的形并成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

不够为重要困难重重：

并成肝脏因子都为滑膜细胞因子超酱油酵解，特别强调大量己酱油转移酶 2 (hexokinase 2, HK2)，酪硫酸其来袭特异性；堵塞 HK2 是一种在此之后临床策略 1

通过天冬硫酸特异性 GPR91 所含的天冬硫酸其会内皮细胞因子的静脉生并成特异性，通过低氧其会特异性 1α酪硫酸静脉内皮生长特异性肠道，造并成迁移、来袭和静脉萌发增高 2

在类风湿性足部炎和十二指肠病因当中，酱油原多肽酶转移酶 3β都能酪硫酸依赖于细胞内到细胞核发运钙，巨噬细胞因子的细胞内活动增高 3

参考文献：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 得病有助于当中动功用细胞组的不够为重要作用

不足之处红斑脱发（SLE）是多器官自身免疫系统病因的体现，它是由肠道布署都能的过度活化和对最基本的心灵组并成部分的免疫系统比对引起。在 2018 年，肿瘤免疫系统和候选病原体的心理因素壮大并成为 SLE 得病有助于当中最一个中心的不够为重要困难重重。

不够为重要困难重重：

在脱发易感小鼠和不足之处红斑脱发 (SLE) 患儿亚集合当中，病原体从肿瘤转移到肝脏，不太可能涡轮抗病毒关的基因的特别强调和自身炎体的激发 1

对核酱油体 Ro60 的原始动功用细胞共栖共同点功用开展免疫系统启动，可使易感个体激发荷尔蒙自身免疫系统和病因关的的自身免疫系统 2

与低温综合症患儿相似，SLE 患儿肿瘤菌类多都为性一般而言；比起，这两组患儿的嘴唇菌类组并成有不小相似之处 3

示例是不太可能引起 SLE 得病的致病生功用有助于平面图：在健康一些人当中，肿瘤一道完好，由多种功用种组并成的肿瘤菌类受制于各种因素状态。愈演愈烈明显的不足之处红斑脱发 (SLE) 不太可能与肿瘤菌类多都为性一般而言和肿瘤一道毁损有关，从而造并成许多不同的菌类关的的免疫系统心理因素。动功用细胞转移到引流淋巴结和肝脏可造并成吡啶烃特异性 (AhR) 系统的诱导、I 型式抗病毒 (IFN) 关的基因的特别强调增高以及自身炎体的激发。最初肿瘤定植形并成 B 细胞因子托，并且有助于动功用细胞集合功用种的平衡和对牵涉到自身免疫系统得病机理的人类自身炎原的动功用细胞直向共同点功用的敏感性。暴露于动功用细胞直系共同点功用可以引起自身炎体（例如核酱油核蛋白 Ro60）的激发。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

参考文献：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻取天然 Wnt 胺来优化临床

Wnt 回波导电都能是现在用于肿瘤疾病的多肽细胞内临床的目标。2018 年的研究揭示了不够多关于人体内支配 Wnt 关的回波导电的资讯，还包括天然 Wnt 抑制有助于和在此之后多肽细胞内回波移动式，可以用来关键在于当前临床造并成了的再一。

不够为重要困难重重：

人体内 Wnt 胺在颅当中的回落，这不太可能是炎硬化蛋白临床的多肽细胞内不够为重要作用的SDK期不太可能，也不太可能是炎 Dickkopf 关的蛋白 1 临床的一般而言制功用的不太可能 1-2

Wnt1 回波移动式不太可能是一种在此之后脂蛋白特异性关的蛋白 5 (LRP5) 实质上的多肽细胞内都能 3

以前认为褶硫醇-1-衍生物是酪硫酸特异性，以前不太可能是炎吸收临床的内源性 4

针对经典之作 Wnt 回波导电的临床造并成了的再一有很多：针对脂蛋白特异性关的蛋白 5 (LRP5) 酪硫酸的 Wnt 回波转导 (Wnt/LRP5 回波转导) 的炎硬化剂临床的初始静脉注射虽然是多肽细胞内的，才会引起天然 Wnt 胺的回落，并在全面性相同静脉注射的临床当中被放大。随着时间的推移，这种回落抑制了临床的多肽细胞内不够为重要作用，造并成「临床SDK」。2018 年确定了包含 Wnt 回波转导和褶硫醇-1-衍生物回波都能在内的多肽（或半多肽）回波都能。这些都能有否受到天然 Wnt 胺回落的放宽尚能不相符。攻取 Wnt 胺回落的其他方法是堵塞多种胺或引入无临床期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

参考文献：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-同都为性 JAK 胺时代的到来

Janus 转移酶（JAK）胺（jakinibs）通过大量细胞因子特异性凋亡下游回波导电，可直接临床自身免疫系统性病因和风湿性病因。以前从未合作开发出在此之后 JAK 胺，可以同都为性抑制个体 JAK 细胞因子都能，享有不够窄细胞因子特异性谱，但这些胺与现有药功用相比如何？

不够为重要困难重重：

Filgotinib 是一种 JAK1 同都为性胺，在银屑病足部炎的临床当中总体，且没有不可思议的安全性问题 1

吲哚类炎炎药不能接受的强直性脊柱炎患儿改用 Filgotinib 总体 2

2 个 III 期乳腺癌证明同都为性 JAK1-upadacitinib 在 RA 当中的直接性 3-4

参考文献：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

主笔： 高薇